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在每个人类细胞中，长达 2 米的 DNA 被压缩在直径仅为百分之一毫米的细胞核内。为了适应如此微小的空间，基因组必须折叠成一种复杂的结构，称为染色质，由 DNA 和蛋白质组成。染色质的结构反过来有助于确定哪些基因会在特定细胞中表达。神经元、皮肤细胞和免疫细胞各自表达不同的基因，具体取决于哪些基因可以被转录。
通过实验破译这些结构是一个耗时的过程，因此很难比较不同细胞类型中的 3D 基因组结构。麻省理工学院的张斌教授正在采用计算的方法来应对这一挑战，利用计算机模拟和生成式人工智能来确定这些结构。
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“基因表达的调控依赖于 3D 基因组结构，因此希望如果我们能够完全理解这些结构，就能理解这种细胞多样性从何而来，”化学系副教授张斌说道。
张斌最初对化学产生兴趣是因为他年长四岁的哥哥购买了一些实验室设备，并开始在家中进行实验。“他会把试管和一些试剂带回家，然后在那里做实验。当时我并不知道他在做什么，但我对那些明亮的颜色、烟雾和反应中产生的气味非常着迷。这真的吸引了我，”张斌回忆道。
他的哥哥后来成为张斌所在农村村庄第一个上大学的人。那是张斌第一次意识到，除了跟随父母的脚步，他还可以追求其他未来。他的父母是中国安徽省的农民。“在成长过程中，我从未想过会从事科学研究或在美国担任教职，”张斌说道。“当我的哥哥上大学时，这真的开阔了我的视野，我意识到我不必跟随父母的脚步成为农民。这让我想到我可以上大学并学习更多化学知识。”
张斌在中国合肥的中国科学技术大学学习，主修化学物理。他喜欢自己的学业，并发现了计算化学和计算研究，这成为了他的新兴趣。“计算化学将化学与数学和物理等其他我喜欢的学科结合起来，为原本更依赖经验的规则带来了严谨性和推理能力，”他说道。“我可以使用编程来解决有趣的化学问题，并快速测试自己的想法。”
大学毕业后，他决定继续在美国深造，他回忆当时认为美国是“学术的巅峰”。在加州理工学院，他与化学教授托马斯·米勒合作，后者使用计算方法来理解蛋白质折叠等分子过程。
在张斌的博士研究中，他研究了一种跨膜蛋白，这种蛋白作为一种通道，允许其他蛋白质通过细胞膜。这种称为转位子的蛋白质还可以打开膜内的侧门，使那些需要嵌入膜中的蛋白质可以直接进入膜中。“这真的是一种非常了不起的蛋白质，但当时并不清楚它是如何工作的，”张斌说道。“我建立了一个计算模型，以理解决定某些蛋白质进入膜中而其他蛋白质被分泌的分子机制。”
研究生毕业后，张斌的研究重点从蛋白质转向了基因组。在莱斯大学，他与化学教授彼得·沃尔尼斯一起做博士后研究，后者在蛋白质折叠动力学方面做出了许多重要发现。在张斌加入实验室时，沃尔尼斯将注意力转向了基因组的结构，张斌也决定跟随这一方向。
与蛋白质不同，蛋白质通常具有高度结构化的区域，可以使用 X 射线晶体学或冷冻电镜进行研究，而 DNA 是一种非常球形的分子，不适合这些类型的分析。几年前，即 2009 年，博德研究所、马萨诸塞大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员开发了一种通过交联细胞核中的 DNA 来研究基因组结构的技术。研究人员可以通过将 DNA 分解成许多小片段并进行测序，来确定哪些片段彼此靠近。
张斌和沃尔尼斯利用这种称为 Hi- C 的技术生成的数据，探索了 DNA 在细胞核中浓缩时是否会形成结的问题，就像一串圣诞灯在塞进盒子存放时可能会缠结一样。“如果 DNA 就像一种普通的聚合物，你会预期它会缠结并形成结。但这可能对生物学非常不利，因为基因组并不是被动地待在那里。它必须经历细胞分裂，而且所有这些分子机器都必须与基因组相互作用并将其转录为 RNA，形成结会带来许多不必要的障碍，”张斌说道。
他们发现，与圣诞灯不同，DNA 即使在细胞核中压缩也不会形成任何结，并且他们建立了一个计算模型，使他们能够测试基因组如何避免这些缠结的假设。
自 2016 年加入麻省理工学院以来，张斌继续利用分子动力学模拟开发基因组在 3D 空间中的行为模型。在研究的一个领域，他的实验室正在研究神经元和其他脑细胞的基因组结构差异如何产生其独特功能，他们还探索了基因组错误折叠如何导致阿尔茨海默病等疾病。
在连接基因组结构和功能方面，张斌认为生成式 AI 方法也将至关重要。在最近的一项研究中，他和他的学生报告了一种新的计算模型 ChromoGen，该模型使用生成式 AI 根据 DNA 序列预测基因组区域的 3D 结构。“我认为在未来，我们将同时拥有生成式 AI 和基于理论化学的方法，”他说道。“它们很好地互补，使我们能够构建准确的 3D 结构，并理解这些结构如何从潜在的物理力中产生。”
