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麻省理工学院的研究团队近日在《细胞》杂志发表了一项突破性研究，通过构建多模态图谱，首次在单细胞层面揭示了阿尔茨海默病患者脑细胞中表观基因组衰退与认知功能下降之间的直接联系。这项研究为理解神经退行性疾病的分子机制提供了新的视角。
研究团队对来自 111 位捐赠者的 384 个死后脑组织样本进行了深入分析，涵盖 6 个不同脑区。通过单细胞 RNA 测序和 ATAC-seq 技术，研究人员成功绘制了超过 350 万个细胞的转录组和表观基因组图谱。这种高分辨率的分析方式使团队能够精确追踪基因表达调控机制在不同细胞类型中的变化。
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表观基因组与转录组
表观基因组指 DNA 及其相关蛋白质的化学修饰，这些修饰在不改变 DNA 序列的情况下调控基因活性。转录组则是细胞在特定时间产生的全部 RNA 分子，反映了基因的表达状态。
研究发现，阿尔茨海默病患者脑细胞中的表观基因组衰退呈现两种主要模式：首先是核结构区室化组织的丧失，导致与基因表达相关的 DNA 区域出现异常开放或关闭；其次是表观基因组信息的丢失，使细胞无法维持其身份和功能的调控模式。
研究团队开发了一个表观基因组信息评分系统，用于量化单细胞层面的这些变化。结果显示，在阿尔茨海默病早期受累的海马体和内嗅皮层区域，细胞评分随疾病进展显著下降。其中，小胶质细胞、少突胶质细胞和部分兴奋性神经元最为脆弱。,
染色质状态与认知功能
表观基因组调控的崩溃与疾病相关基因网络的激活和认知能力下降呈现同步性。保持区室结构和调控控制的细胞往往能维持认知功能，而染色质状态紊乱的细胞则与炎症和氧化应激相关基因的表达增加有关。
研究还识别了超过 100 万个基因调控区域，这些区域被不同细胞类型用于维持其特定功能。在疾病晚期，健康细胞中通常被抑制的区域变得可访问，导致有害基因表达程序的出现。,
遗传风险因素的新发现
研究深入探讨了阿尔茨海默病遗传风险因素与表观基因组变化的关联。例如，携带两个 APOE4 变体拷贝的个体中，小胶质细胞最初表现出调控复杂性的增加，暗示早期代偿反应，但随着疾病进展出现急剧下降。这一发现可能解释了该基因型的高风险特征。
此外，表达 RELN 基因的神经元在阿尔茨海默病中表现出早期且严重的表观基因组信息丢失。然而，在具有认知弹性的个体中，这些神经元仍能维持其调控模式，提示了疾病抵抗的潜在机制。,
染色质守护者的作用
研究发现，经历表观基因组侵蚀的细胞在通常被 Polycomb 组蛋白等 ” 染色质守护者 ” 抑制的基因组区域中显示出增加的开放性。这一发现表明，染色质守护者的丢失可能是疾病易感性的关键特征。相比之下，来自弹性个体的细胞继续表达与突触功能和神经连接相关的基因。
这项研究通过构建阿尔茨海默病在多个脑区和阶段的全面基因调控图谱，为未来研究神经退行性疾病的分子基础提供了重要参考。虽然研究尚未确定直接的治疗靶点，但它强调了表观基因组控制在维持神经元身份和功能中的关键作用。
正如 Li-Huei Tsai 博士所言：” 开发更有效的阿尔茨海默病治疗方法的关键在于深入理解导致大脑细胞和网络功能崩溃的机制。” 这项研究为这一目标迈出了重要一步。
