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如果生成式 AI 不仅能创作艺术和文本，还能设计救命的抗生素，那将会怎样？宾夕法尼亚大学的研究人员在《细胞生物材料》期刊上发表了一篇新论文，介绍了一款名为 AMP-Diffusion 的生成式 AI 工具，该工具能够创建数万种具有杀菌潜力的新型抗菌肽（AMPs）。抗菌肽是由氨基酸组成的短链，是蛋白质的基本组成部分。在动物模型中，最有效的抗菌肽表现与 FDA 批准的药物相当，且未检测到不良反应。
尽管宾夕法尼亚大学过去的研究表明，AI 可以成功筛选大量数据以识别有潜力的抗生素候选物，但这项研究进一步证明，AI 可以从零开始发明抗生素候选物。
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“自然界的数据集是有限的；借助 AI，我们可以设计出进化从未尝试过的抗生素，”宾夕法尼亚大学工程学院与应用科学学院（Penn Engineering）生物工程与化学与生物分子工程系总统副教授、佩雷尔曼医学院精神病学与微生物学系以及文理学院化学系教授、论文的资深合著者 César de la Fuente 表示。
“我们正在利用生成图像的相同 AI 算法，但增强它们以设计强效的新分子，”宾夕法尼亚工程学院生物工程与计算机与信息科学系助理教授、论文的另一位资深合著者 Pranam Chatterjee 补充道，他在杜克大学期间就开始了该项目的研究。
多年来，de la Fuente 的实验室成功利用 AI 在不太可能的地方寻找具有抗菌特性的分子，从长毛猛犸象的蛋白质到动物毒液和被称为古菌的古老微生物的蛋白质。“不幸的是，抗生素耐药性的增长速度超过了我们发现新抗生素候选物的速度，”de la Fuente 表示。
这促使他的实验室与 Chatterjee 的实验室合作，后者通常使用 AI 设计肽来治疗传统药物开发方法无法解决的疾病。“这似乎是一个自然的契合，”Chatterjee 表示。“我们的实验室知道如何使用 AI 设计新分子，而 de la Fuente 实验室知道如何使用 AI 识别强效的抗生素候选物。”
虽然像 ChatGPT 这样的生成式 AI 模型通过预测序列中的下一个单词或元素来工作，但“扩散”模型从随机“噪音”开始，并迭代地将其精炼为连贯的输出——这是 DALL·E 和 Stable Diffusion 等工具背后的原理。
AMP-Diffusion 的工作方式相同，只不过它不是“去噪”像素，而是精炼氨基酸序列。“这几乎就像调整收音机，”de la Fuente 表示。“你从静电开始，然后最终旋律出现。”
至少有两个其他研究团队已将扩散模型应用于设计抗菌肽，但 AMP-Diffusion 采取了一种新颖的方法。
AMP-Diffusion 不是首先训练自己的蛋白质“潜在空间”——一种蛋白质结构的内部地图——而是基于 ESM-2，这是 Meta 开发的一种广泛使用的蛋白质语言模型，该模型基于数亿个天然蛋白质序列进行训练。
由于 ESM- 2 已经对真实蛋白质如何组合有了丰富的“心理地图”，AMP-Diffusion 不需要重新学习基本的生物学知识。这意味着它可以更快地生成候选抗菌肽，并且其输出更有可能遵循使肽有效的复杂模式。
Chatterjee 的团队还设计了 AMP-Diffusion，使其在“去噪”时参考 ESM- 2 的内置规则，本质上为这一新工具配备了一位教练，使其始终基于生物现实。
“我们没有教模型生物学的 ABC，而是从一个流利的说话者开始，”Chatterjee 表示。“这种捷径让我们能够专注于设计真正有潜力成为药物的肽。”
使用 AMP-Diffusion，研究人员生成了约 50,000 种候选物的氨基酸序列。“这比我们能够测试的候选药物多得多，”de la Fuente 表示。“所以我们使用 AI 来筛选结果。”
de la Fuente 实验室开发的 AI 工具 APEX 1.1 通过从古代微生物到尼安德特人的蛋白质中寻找抗生素候选物进行了微调，根据一系列标准对候选抗菌肽进行了排名。这些标准包括预测哪些序列具有强效的杀菌能力，过滤掉与已知抗菌肽过于相似的肽，并确保剩余的候选物涵盖多种序列类型。
在合成了 46 种最有前途的候选物后，de la Fuente 实验室在人类细胞和动物模型中对其进行了测试。在治疗小鼠皮肤感染时，两种抗菌肽表现出了与左氧氟沙星和多粘菌素 B 相当的疗效，这两种药物是 FDA 批准的用于治疗抗生素耐药细菌的药物，且没有不良反应。“看到我们 AI 生成的分子确实有效，这令人兴奋，”Chatterjee 表示。“这表明生成式 AI 可以帮助对抗抗生素耐药性。”
未来，研究人员希望改进 AMP-Diffusion，使其能够在去噪时具有更具体的目标，例如治疗特定类型的细菌感染，以及其他功能。“我们已经证明了模型的有效性，现在如果我们能够引导它增强有益的类似药物的特性，我们就可以制造出即用型疗法，”Chatterjee 表示。
对于研究人员来说，当前的研究是一个原理证明：生成式 AI 可以超越挖掘进化已经创造的东西，真正设计新的抗生素。“最终，我们的目标是将抗生素发现的时间从几年压缩到几天，”de la Fuente 表示。
