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在人工智能的助力下，麻省理工学院（MIT）的研究人员成功设计出能够对抗两种难治性感染的新型抗生素：耐药性淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
研究团队利用生成式 AI 算法，设计了超过 3600 万种可能的化合物，并通过计算筛选出具有抗菌特性的化合物。这些顶级候选化合物在结构上与现有抗生素截然不同，且似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。
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这一方法使研究人员能够生成并评估前所未有的理论化合物。他们希望将这一策略应用于识别和设计对其他种类细菌具有活性的化合物。
MIT 医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的 Termeer 医学工程与科学教授 James Collins 表示：“我们对这一项目为抗生素开发带来的新可能性感到兴奋。我们的工作从药物设计的角度展示了 AI 的力量，并使我们能够探索以前无法进入的更大化学空间。”
Collins 是这项发表在《Cell》杂志上的 研究 的资深作者。论文的主要作者包括 MIT 博士后 Aarti Krishnan、前博士后 Melis Anahtar 和 Jacqueline Valeri 博士。
在过去 45 年中，FDA 批准了几十种新抗生素，但其中大多数是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对这些药物的耐药性也在增加。据估计，全球每年因耐药性细菌感染导致的死亡人数接近 500 万。
为了寻找新的抗生素来应对这一日益严重的问题，Collins 和 MIT 抗生素 -AI 项目的其他成员利用 AI 的力量筛选了大量现有的 化学化合物 库。这项工作已经产生了几个有前景的候选药物，包括 halicin 和abaucin。
为了在此基础上取得进展，Collins 和他的同事们决定将搜索范围扩展到无法在任何化学库中找到的分子。通过使用 AI 生成假设可能的分子（这些分子不存在或尚未被发现），他们意识到应该有可能探索更多样化的潜在药物化合物。
在他们的新研究中，研究人员采用了两种不同的方法：首先，他们指导生成式 AI 算法基于显示抗菌活性的特定化学片段设计分子；其次，他们让算法自由生成分子，而不必包含特定片段。
在基于片段的方法中，研究人员试图识别能够杀死淋病奈瑟菌（N. gonorrhoeae）的分子，这是一种导致淋病的革兰氏阴性细菌。他们首先构建了一个包含约 4500 万个已知化学片段的库，这些片段由碳、氮、氧、氟、氯和硫的 11 个原子的所有可能组合组成，以及来自 Enamine 的 REadily AccessibLe（REAL）空间的片段。
然后，他们使用 Collins 实验室先前训练的机器学习模型筛选该库，以预测对 N. gonorrhoeae 的抗菌活性。
这产生了近 400 万个片段。他们通过去除任何预测对人类细胞具有细胞毒性、显示化学不稳定性以及已知与现有抗生素相似的片段，缩小了候选范围。这使他们剩下约 100 万个候选片段。
Krishnan 表示：“我们希望去除任何看起来像现有抗生素的化合物，以从根本上不同的方式应对抗菌素耐药性危机。通过进入化学空间中未充分探索的区域，我们的目标是发现新的作用机制。”
通过几轮额外的实验和计算分析，研究人员确定了一个名为 F1 的片段，该片段似乎对 N. gonorrhoeae 具有有前景的活性。他们使用该片段作为生成更多化合物的基础，使用两种不同的生成式 AI 算法。
其中一种算法称为化学合理突变（CReM），它通过从一个包含 F1 的特定分子开始，然后通过添加、替换或删除原子和化学基团来生成新分子。
第二种算法 F -VAE（基于片段的变分自编码器）则将一个化学片段构建成一个完整的分子。它通过基于其在 ChEMBL 数据库中超过 100 万个分子的预训练，学习片段如何被修改的模式。
这两种算法生成了约 700 万个包含 F1 的候选化合物，研究人员随后通过计算筛选其对 N. gonorrhoeae 的活性。该筛选产生了约 1000 种化合物，研究人员从中选择了 80 种，以查看它们是否可以通过化学合成供应商生产。
其中只有两种可以合成，其中一种名为 NG1 的化合物在实验室培养皿和耐药性淋病感染的小鼠模型中非常有效地杀死了 N. gonorrhoeae。
进一步的实验表明，NG1 与一种名为 LptA 的蛋白质相互作用，LptA 是一种涉及细菌外膜合成的新型药物靶点。该药物似乎通过干扰膜合成发挥作用，这对细胞是致命的。
在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成式 AI 自由设计分子的潜力，以革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌（S. aureus）为目标。
研究人员再次使用 CReM 和 VAE 生成分子，但这次除了原子如何结合形成化学上合理的分子的一般规则外，没有任何限制。这两个模型共同生成了超过 2900 万种化合物。研究人员随后应用了与 N. gonorrhoeae 候选化合物相同的筛选标准，但专注于 S. aureus，最终将候选范围缩小到约 90 种化合物。
他们能够合成并测试其中的 22 种分子，其中 6 种在实验室培养皿中对耐多药金黄色葡萄球菌显示出强效的抗菌活性。
他们还发现，顶级候选化合物 DN1 能够在小鼠模型中清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）皮肤感染。这些分子似乎也干扰细菌细胞膜，但具有更广泛的效果，不限于与一种特定蛋白质的相互作用。
Phare Bio 是抗生素 -AI 项目的一部分，目前正在进一步修改 NG1 和 DN1，以使它们适合进行更多测试。
Collins 表示：“我们与 Phare Bio 合作，正在探索类似物，并通过药物化学工作推进最佳候选化合物的临床前研究。”
“我们还对将 Aarti 和团队开发的平台应用于其他感兴趣的细菌病原体感到兴奋，特别是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）。”
