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在格陵兰的冰川、西藏的雪山和芬兰的永久冻土层中，隐藏着一类特殊的蛋白质分子——冷视紫红质（Cryo Rhodopsin）。这些分子不仅适应了极端寒冷的环境，还拥有控制脑细胞活动的潜力。基里尔·科瓦列夫（Kirill Kovalev），一位 EMBL 汉堡施耐德研究组和 EMBL-EBI 贝特曼研究组的 EIPOD 博士后研究员，正是这些分子的发现者和研究者。
科瓦列夫是一位物理学家，专注于解决生物学问题。他对视紫红质（Rhodopsin）特别感兴趣，这是一类色彩丰富的蛋白质，帮助水生微生物利用阳光获取能量。“在我的工作中，我寻找不寻常的视紫红质，并试图了解它们的功能，”科瓦列夫说，“这些分子可能具有尚未被发现的功能，我们可以从中受益。”
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视紫红质已经被改造成细胞电活动的光控开关，这一技术被称为光遗传学（Optogenetics），被神经科学家用于选择性控制神经元活动。科瓦列夫研究视紫红质多年，本以为已经了解它们的全部特性，直到他发现了一组全新的、与众不同的视紫红质——冷视紫红质。
这一发现始于偶然。在浏览在线蛋白质数据库时，科瓦列夫注意到一个不寻常的特征，这些特征只存在于冰川和高山等极冷环境中的微生物视紫红质中。“这很奇怪，”他想。毕竟，视紫红质通常存在于海洋和湖泊中。这些寒冷气候中的视紫红质几乎完全相同，尽管它们相隔数千公里进化。科瓦列夫得出结论，它们必须在寒冷环境中生存至关重要，因此将它们命名为“冷视紫红质”。
科瓦列夫希望了解更多：这些视紫红质的外观、工作原理，尤其是它们的颜色。颜色是每种视紫红质的关键特征。大多数是粉橙色——它们反射粉红色和橙色的光，吸收绿色和蓝光，从而激活它们。科学家们努力创造不同颜色的视紫红质调色板，以便更精确地控制神经元活动。蓝色视紫红质尤其受到追捧，因为它们被红光激活，红光能够更深入、无创地穿透组织。
令科瓦列夫惊讶的是，他在实验室中研究的冷视紫红质显示出意想不到的颜色多样性，最重要的是，其中一些是蓝色的。这项研究发表在《科学进展》（_Science Advances_）杂志上。每种视紫红质的颜色由其分子结构决定，该结构决定了它吸收和反射的光的波长。该结构的任何变化都可能改变颜色。
“我实际上可以通过观察冷视紫红质的颜色来判断它的状态，”科瓦列夫说。通过应用先进的结构生物学技术，他发现蓝色的秘密与他在蛋白质数据库中最初发现的罕见结构特征相同。“现在我们知道是什么使它们变蓝，我们可以设计适合不同应用的合成蓝色视紫红质，”科瓦列夫说。
接下来，科瓦列夫的合作者在培养的脑细胞中研究了冷视紫红质。当表达冷视紫红质的细胞暴露在紫外线下时，它会在细胞内诱导电流。有趣的是，如果研究人员随后用绿光照射细胞，细胞会变得更加兴奋，而如果使用紫外线 / 红光，则会降低细胞的兴奋性。
“新的光遗传学工具能够高效地‘开启’和‘关闭’细胞的电活动，这在研究、生物技术和医学中将非常有用，”参与该研究的哥廷根大学医学中心研究组负责人托比亚斯·莫泽（Tobias Moser）说。“例如，在我的研究组中，我们为患者开发新的光学耳蜗植入物，可以通过光遗传学恢复患者的听力。开发这种多功能视紫红质的实用性是未来研究的重要任务。”
“我们的冷视紫红质尚未准备好作为工具使用，但它们是一个优秀的原型。根据我们的发现，它们具有所有关键特征，可以经过工程改造，使其在光遗传学中更有效，”科瓦列夫说。
即使在汉堡的阴雨冬日，冷视紫红质也能感知紫外线，这一点由科瓦列夫的合作者、法兰克福歌德大学的约瑟夫·瓦赫特维特尔（Josef Wachtveitl）领导的团队通过先进的光谱学展示。瓦赫特维特尔的团队表明，冷视紫红质实际上是对光反应最慢的视紫红质。这使科学家们怀疑这些冷视紫红质可能像光传感器一样，让微生物“看到”紫外线——这是其他冷视紫红质中闻所未闻的特性。
“它们真的能做到吗？”科瓦列夫不断问自己。典型的传感器蛋白与信使分子合作，将信息从细胞膜传递到细胞内部。当科瓦列夫与来自西班牙阿利坎特的合作者以及他在 EMBL-EBI 的 EIPOD 联合导师亚历克斯·贝特曼（Alex Bateman）一起注意到冷视紫红质基因总是伴随着一个编码未知功能的小蛋白的基因时，他更加确信了这一点——它们可能是一起遗传的，并且在功能上相关。
科瓦列夫想知道这是否是缺失的信使。通过使用 AI 工具 AlphaFold，团队能够展示这个小蛋白的五个拷贝会形成一个环并与冷视紫红质相互作用。根据他们的预测，小蛋白在细胞内与冷视紫红质相对而立。他们认为，当冷视紫红质检测到紫外线时，小蛋白可能会离开，将这一信息传递到细胞内部。
“揭示一种新的机制，通过它冷视紫红质的光敏感信号可以传递到细胞的其他部分，这非常有趣。了解未表征蛋白质的功能总是令人兴奋的。事实上，我们在不含冷视紫红质的生物体中也发现了这些蛋白质，这可能暗示了这些蛋白质的广泛功能。”
为什么冷视紫红质进化出惊人的双重功能——以及为什么只在寒冷环境中——仍然是一个谜。“我们怀疑冷视紫红质进化出独特特征不是因为寒冷，而是为了让微生物感知紫外线，紫外线可能对它们有害，”科瓦列夫说。“在寒冷环境中，例如山顶，细菌面临强烈的紫外线辐射。冷视紫红质可能帮助它们感知紫外线，从而保护自己。这一假设与我们的发现非常吻合。”
“发现这些非凡的分子离不开科学考察，尤其是到偏远地区研究生活在那里的生物体的适应性，”科瓦列夫补充道，“我们可以从中学习很多！”
为了揭示冷视紫红质的迷人生物学特性，科瓦列夫和他的合作者必须克服几个技术挑战。其中一个挑战是冷视紫红质在结构上几乎完全相同，甚至单个原子的位置稍有变化都可能导致不同的特性。在这种细节水平上研究分子需要超越标准的实验方法。
科瓦列夫采用了 4D 结构生物学方法，结合了 EMBL 汉堡 P14 光束线的 X 射线晶体学和荷兰格罗宁根阿尔伯特·古斯科夫（Albert Guskov）研究组的冷冻电子显微镜（cryo-EM），并通过光激活蛋白质。“我实际上选择在 EMBL 汉堡做博士后，因为那里独特的光束线设置使我的项目成为可能，”科瓦列夫说。“整个 P14 光束线团队共同努力，根据我的实验定制了设置——我非常感谢他们的帮助。”
另一个挑战是冷视紫红质对光极为敏感。因此，科瓦列夫的合作者不得不在几乎完全黑暗的环境中处理样品。
