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在航空领域，驱动飞机需要能量密度极高的燃料。目前，这类燃料几乎完全依赖石油，因为电池技术还无法为大多数航班提供足够的动力。长期以来，科学家们一直梦想着一种合成替代品：通过改造微生物，将植物材料发酵成高性能的喷气燃料。然而，由于生物系统的复杂性和不可预测性，设计这些微生物“微型工厂”的传统方法进展缓慢且成本高昂。
近期，由劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）管理的联合生物能源研究所（JBEI）的两个研究团队，在两项独立的研究中展示了两种互补的策略，能够显著加速这一生物燃料的研发进程。一种策略结合了人工智能（AI）和实验室自动化，快速测试并优化生产生物燃料的微生物基因设计。另一种策略则巧妙地将微生物的“不良代谢习惯”转化为强大的生物传感工具，从而揭示了提升燃料产量的隐藏路径。
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他们的共同目标是高效生产一种名为异戊烯醇的化合物。这是一种透明、易挥发的醇类，可以进一步转化为 DMCO——一种能量密度比当今传统航空燃料更高的下一代喷气燃料。然而，高效生产异戊烯醇一直是合成生物学领域长期存在的挑战。
这两项研究分别发表在《自然通讯》和《科学进展》期刊上，从不同角度应对了这一挑战。第一项研究利用自动化平台和机器学习算法，对恶臭假单胞菌菌株进行改造，使其异戊烯醇产量比原始菌株提高了五倍。第二项研究则另辟蹊径，将细菌天然的燃料感知与消耗机制重新“布线”，改造成一个生物传感器。利用这个传感器，研究团队能够快速筛选数百万种基因变异体，并成功识别出一些异戊烯醇产量激增高达 36 倍的“冠军”菌株。
“这是两种强大且互补的策略，”生物传感器研究的资深作者、JBEI 宿主工程副主任 Thomas Eng 解释道，“一种是数据驱动的系统性优化；另一种是基于生物机制的新发现。两者结合，为我们提供了一种比传统‘试错法’快得多的推进方式。”
菌株设计的新引擎：AI 与自动化闭环
由 JBEI 的 Taek Soon Lee 和 Héctor García Martín 领导的人工智能与自动化研究，旨在攻克合成生物学中最耗时的环节之一：通过基因微调来改善微生物的生产能力。传统方法中，科学家一次只能改变少数几个基因并测试效果，这是一个依赖直觉、缓慢且繁重的过程，往往需要数月甚至数年才能取得实质性进展。
伯克利实验室的团队建立了一个革命性的自动化流程。他们利用机器人系统并行创建和测试数百种不同的基因设计组合。在每一轮实验之后，机器学习算法会分析产生的数据，并智能地推荐下一组最有可能提升性能的菌株基因设计方案。这形成了一个高效的“设计 - 构建 - 测试 - 学习”闭环，其速度比传统方法快 10 到 100 倍。
“标准的代谢工程进展缓慢，因为它过度依赖人类的直觉和有限的生物学知识，”García Martín 说，“我们的目标是使菌株改良过程变得系统化和快速化。”
研究团队的核心创新之一，是与劳伦斯利弗莫尔国家实验室合作者共同引入的一种定制微流控电穿孔装置。该装置能在不到一分钟的时间内，将遗传物质高效地导入 384 个恶臭假单胞菌菌株中——而同样的任务手工操作需要数小时。该系统还采用了 CRISPR 干扰（CRISPRi）技术，允许研究人员精细地“调低”而非完全敲除基因的活性，从而能够探索更微妙的基因组合对细胞代谢的影响。
通过运行六个这样的自动化工程周期（每个周期仅需数周），研究团队成功将异戊烯醇的滴度（即培养物中产物的浓度）提高了五倍。
将缺陷转化为特性：巧妙的生物传感器
与此同时，由 Thomas Eng 领导的第二个团队则面对另一个棘手难题：如何确定哪些基因靶点在被“调低”后能大幅提升异戊烯醇产量？他们研究的微生物——恶臭假单胞菌——有一个令人头疼的“坏习惯”：它一边生产异戊烯醇，一边又几乎立刻将其作为碳源消耗掉，这严重阻碍了燃料的积累。
起初，这看起来是个致命的缺陷。但在深入研究后，团队灵光一现：如果微生物能够感知并消耗异戊烯醇，那么它体内很可能存在一个专门检测这种分子的蛋白质传感器系统。Eng 回忆道：“那是一个真正的‘啊哈！’时刻。我们意识到，也许可以把这个问题变成一个工具。”
团队成功找到了微生物用于感知异戊烯醇的分子系统，并将其重新“布线”，改造成一个生物传感器。这个传感器就像一个“生物发动机指示灯”，其信号强度与细胞内异戊烯醇的产量成正比。更巧妙的是，他们将这个传感器连接到一个对细胞生存至关重要的基因上。这样一来，只有那些能够生产大量异戊烯醇（从而激活生存基因）的菌株才能存活和生长。
这种方法让“自然选择”代替了繁琐的手工筛选。研究团队只需将大量基因变异菌株置于选择性压力下，高产菌株便会自动脱颖而出。通过这种方式，他们迅速筛选出了异戊烯醇产量比原始菌株高出多达 36 倍的顶级生产者。
“最初令人沮丧的缺陷，最终变成了我们最大的资产，”Eng 总结道，“我们将微生物的燃料消耗行为，转化为一个能够自动报告并筛选最佳生产者的强大工具。”
迈向工业规模的应用前景
尽管是独立开发的，但这两种方法形成了完美的互补。AI 驱动的自动化流程擅长对已知的基因靶点组合进行深度和系统化的优化；而生物传感器方法则擅长进行广度探索，从零开始发现全新的、意想不到的重要基因靶点。
目前，两个团队都在致力于将他们的方法从实验室规模扩大到与工业发酵相关的系统，这是实现合成航空燃料商业化生产的关键一步。他们也在尝试将这些强大的工具应用于其他微生物和生产其他有价值的生物基产品，旨在推动整个生物制造领域的革新。
“如果这些方法能被广泛采用，它们可能会重塑整个行业，”Héctor García Martín 展望道，“未来，开发一种新的生物产品可能不再需要十年时间和数百人的团队，一个小型团队或许在一年或更短时间内就能完成。”
正如 JBEI 宿主工程主任 Aindrila Mukhopadhyay 所总结的：“通过将自动化、人工智能和巧妙的生物设计相结合，我们正在使生物学工程变成一个更快、更系统化、也更容易被广泛采用的过程。”这为可持续航空燃料乃至整个绿色生物经济的未来，照亮了充满希望的道路。
