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麻省理工学院的工程师们利用机器学习模型，设计出能够更高效地将 RNA 递送至细胞的纳米颗粒，这一突破性技术有望加速 RNA 疫苗及其他 RNA 疗法的开发进程。
通过人工智能技术，麻省理工学院的研究人员提出了一种全新的纳米颗粒设计方法，旨在提升 RNA 疫苗及其他 RNA 疗法的递送效率。研究人员训练机器学习模型分析数千种现有的递送颗粒，并利用该模型预测性能更优的新材料。该模型还能帮助识别在不同类型细胞中表现良好的颗粒，并发现将新型材料整合到颗粒中的方法。
“我们应用机器学习工具，加速识别脂质纳米颗粒中的最佳成分混合物，以靶向不同的细胞类型或整合不同材料，速度比以往快得多。”Giovanni Traverso 表示。他是麻省理工学院机械工程系副教授、布莱根妇女医院胃肠病学家，也是该研究的资深作者。
研究人员表示，这种方法可以显著加速新型 RNA 疫苗的开发，以及用于治疗肥胖、糖尿病和其他代谢紊乱的疗法的开发。Alvin Chan 和 Ameya Kirtane 是这项新研究的主要作者，他们分别是麻省理工学院的前博士后，现任南洋理工大学助理教授和明尼苏达大学助理教授。该研究发表在《自然·纳米技术》上。
RNA 疫苗，如 SARS-CoV- 2 疫苗，通常包装在脂质纳米颗粒（LNPs）中进行递送。这些颗粒保护 mRNA 在体内不被分解，并帮助其在注射后进入细胞。创建能够更高效完成这些任务的颗粒，可以帮助研究人员开发出更有效的疫苗。更好的递送载体也可以使开发 mRNA 疗法变得更加容易，这些疗法编码的蛋白质基因可能有助于治疗多种疾病。
2024 年，Traverso 的实验室启动了一项多年研究计划，由美国高级卫生研究计划局（ARPA-H）资助，旨在开发可实现 RNA 治疗和疫苗口服递送的新型可摄入设备。“我们正在尝试开发的方法之一是生产更多蛋白质，例如用于治疗应用。最大化效率对于提高细胞生产能力非常重要。”Traverso 表示。
典型的 LNP 由四种成分组成——胆固醇、辅助脂质、可电离脂质和附着在聚乙二醇（PEG）上的脂质。每种成分的不同变体可以互换，从而创建出大量可能的组合。改变这些配方并逐一测试非常耗时，因此 Traverso、Chan 及其同事决定借助人工智能来加速这一过程。
“大多数药物发现中的 AI 模型专注于一次优化单一化合物，但这种方法不适用于由多个相互作用成分组成的脂质纳米颗粒。”Chan 表示，“为了解决这个问题，我们开发了一个名为 COMET 的新模型，其灵感来自为 ChatGPT 等大型语言模型提供支持的变压器架构。就像这些模型理解单词如何组合形成意义一样，COMET 学习不同的化学成分如何在纳米颗粒中结合以影响其特性——例如其将 RNA 递送至细胞的能力。”
为了生成机器学习模型的训练数据，研究人员创建了一个包含约 3000 种不同 LNP 配方的库。团队在实验室中测试了这 3000 种颗粒，以观察它们将有效载荷递送至细胞的效率，然后将所有这些数据输入机器学习模型。
在模型训练完成后，研究人员要求其预测比现有 LNPs 性能更优的新配方。他们通过使用新配方将编码荧光蛋白的 mRNA 递送至实验室培养的小鼠皮肤细胞中，测试了这些预测。他们发现，模型预测的 LNPs 确实比训练数据中的颗粒表现更好，在某些情况下甚至优于商业使用的 LNP 配方。
一旦研究人员证明该模型能够准确预测高效递送 mRNA 的颗粒，他们便开始提出更多问题。首先，他们想知道是否可以训练模型预测包含第五种成分的纳米颗粒：一种称为支化聚 β 氨基酯（PBAEs）的聚合物。
Traverso 及其同事的研究表明，这些聚合物可以有效地单独递送核酸，因此他们希望探索将其添加到 LNPs 中是否可以提高 LNP 的性能。麻省理工学院的团队创建了一组包含这些聚合物的约 300 种 LNPs，并用其训练模型。生成的模型随后可以预测包含 PBAEs 的更好配方。
接下来，研究人员着手训练模型，以预测在不同类型细胞中表现最佳的 LNPs，包括一种源自结直肠癌细胞的 Caco- 2 细胞。同样，该模型能够预测出可以高效将 mRNA 递送至这些细胞的 LNPs。
最后，研究人员使用该模型预测哪些 LNPs 最能耐受冻干——一种常用于延长药物保质期的冷冻干燥过程。
“这是一个工具，使我们能够将其应用于一系列不同的问题，并帮助加速开发。我们为模型输入了大量训练数据，但随后可以进行更集中的实验，并获得对非常不同问题有帮助的输出。”Traverso 表示。
他和同事们目前正在努力将这些颗粒整合到糖尿病和肥胖症的潜在治疗方法中，这是 ARPA- H 资助项目的两个主要目标。使用这种方法递送的治疗药物包括具有与 Ozempic 类似效果的 GLP- 1 模拟物。
这项研究由科赫研究所的 GO Nano Marble 中心、Karl van Tassel 职业发展教授职位、麻省理工学院机械工程系、布莱根妇女医院和 ARPA- H 资助。
