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结核病（TB）作为全球最致命的传染病之一，其治疗难度一直备受关注。标准治疗方案需要至少六个月的多种药物联合使用，而五分之一的患者对一线药物产生耐药性。近日，一项突破性研究利用 AI 技术，精确揭示了结核病药物如何杀死细菌，为开发更智能、更快速的治疗方案开辟了新途径。
开发更有效、疗程更短的结核病治疗方法是全球公共卫生领域的当务之急。该研究的资深作者、塔夫茨大学医学院分子生物学和微生物学教授兼工程学院生物医学工程教授 Bree Aldridge 表示：“我们需要一种更好的多药治疗方案，包含三到五种新药，即使对目前耐药的结核病也有效。”然而，由于缺乏精确观察药物作用机制的工具，科学家们难以确定药物如何最佳地协同攻击结核病菌，导致进展缓慢。
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Aldridge 解释道：“结核病可能具有多重致命弱点，我们可以同时攻击这些弱点。”她还担任塔夫茨大学 Stuart B. Levy 抗菌药物综合管理中心的副主任。“但令人惊讶的是，要准确了解药物如何杀死目标细胞非常困难。”她将这一过程比作进入一个房间，看到瘀伤的脸、翻倒的椅子和破碎的灯；你可以判断发生了打斗，但无法确定是谁开始的或如何展开的。同样，科学家可以判断药物何时杀死了目标细胞，但通常无法确定分子事件的确切链条，即“死亡机制”。
Aldridge 及其来自塔夫茨大学医学院和其他机构的合作者现已找到了一种理解这种机制的方法。在《细胞系统》杂志的一项新研究中，他们展示了他们的新 AI 辅助工具——DECIPHAER（通过自动编码器解码药理学跨模态信息）——如何在分子细节上揭示潜在的结核病药物如何杀死细菌。
该工具基于团队早期研究，该研究捕捉了结核病菌在治疗过程中死亡时的高分辨率图像。这些快照揭示了药物攻击模式引起的线索——例如，细菌细胞形状或内部结构的变化。科学家将这种“形态学分析”作为一种细胞犯罪现场调查：他们用新药处理结核病菌，在死亡时刻将其冷冻，并将由此产生的细胞损伤与已知抗生素的模式进行比较。
Aldridge 说：“如果你用一种新药处理结核病菌，它以与其他破坏细胞壁的药物相同的方式‘砰’地一声，那么你可能会认为它也破坏了细胞壁。”
借助 AI，团队现在更进一步，将这些视觉线索与细菌基因活动的详细读数（称为转录谱）联系起来。研究人员训练了一个模型，以识别哪些分子变化（例如细菌基因的开启或关闭）与特定的视觉变化同时发生。
Aldridge 说：“以前，我们只能通过形态学分析大致了解药物如何杀死结核病菌。现在我们可以更准确地了解药物如何影响细胞以及细菌为何死亡。”例如，在测试 DECIPHAER 时，她表示团队发现一种处于临床开发阶段的结核病药物的作用机制与预期不同。
她说：“基于类似的现有化合物，我们假设该药物通过破坏细胞壁起作用。但实际上，它通过损害呼吸链和细胞的能量生产能力来杀死结核病菌。”
由于 AI 工具可以仅从图像中预测药物的分子影响——这比使用 RNA 测序便宜得多——它可以更快地揭示潜在的结核病治疗方法在不同生长条件、基因菌株或药物组合中的作用。
Aldridge 说：“我们计划继续在我们实验室的药物组合研究中使用它，并希望它能支持全球合作，以加速新结核病药物的开发。”虽然结核病的需求尤为迫切，但她补充说，DECIPHAER 的方法也可以应用于其他传染病和癌症。
