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抗生素耐药性感染已成为全球公共卫生领域的重大威胁。宾夕法尼亚大学总统副教授 César de la Fuente 博士指出：“抗生素耐药性感染是人类面临的最大生存威胁之一。”每年，细菌感染导致全球 500 万人死亡，到 2050 年，这一数字可能会翻倍，甚至可能超过癌症导致的死亡。
传统抗生素发现过程缓慢且成本高昂，通常依赖于试错法。面对这一挑战，de la Fuente 博士提出了一个革命性的想法：“为什么不将生物学概念化为一种信息源——一堆代码——可以通过正确的算法进行探索，以寻找新的隐藏分子？”
肽：生物学中的纳米机器
肽，即短链氨基酸，成为这项研究的核心。这些分子“是生物学中最简单的纳米机器，能够执行功能性活动”，并且由于其多样性和可扩展性，非常适合 AI 分析。de la Fuente 博士的实验室使用 AI 模型挖掘肽的广阔“序列空间”，寻找具有抗菌、抗癌或免疫调节特性的分子。
从人类蛋白质组到加密抗生素
受图像和语音识别模型的启发，该团队开始扫描整个人类蛋白质组——超过 42,000 种蛋白质——寻找加密的抗菌肽。令人惊讶的是，“我们的算法……能够在约一小时内对我们体内的每一种蛋白质进行采样。”这些预测导致了数千种新抗生素候选物的发现，其中超过 60% 在实验室中得到了实验验证。
分子复活：挖掘古代基因组
受这些结果的启发，该团队将搜索范围扩大到尼安德特人和丹尼索瓦人等已灭绝的近亲。“我们提出了一个新的框架来识别分子……我们称之为分子复活，”de la Fuente 博士解释道。该过程利用 AI 和合成化学复活古代肽序列，并在小鼠模型中测试其对现代病原体的效力。其中一种名为“Neanderthalin”的分子显示出有希望的抗感染活性，与多粘菌素 B 等最后手段的抗生素相当。
APEX 和生成式 AI：将药物发现扩展到史前深度
为了将这种方法扩展到所有已灭绝的生物，该团队开发了 APEX，这是一种经过定制训练的 AI 模型，能够仅从序列中预测肽的功能。结果如何？古代大象、海牛甚至木兰树都产生了可行的抗生素候选物。他的实验室最近推出了 APEX-GO，这是一种生成式 AI，能够设计改进的肽类似物，在实验室测试中达到了 85% 的命中率，并在提高抗生素效力方面取得了 72% 的成功率。“这为优化分子开辟了新的途径，”de la Fuente 博士说。
多功能肽：设计多模式治疗药物
该团队还创建了 APEX-DUO，这是一种多模式 AI 系统，能够设计具有多种功能的肽，例如穿透人体细胞并杀死细胞内细菌。“在未来，你可以设想设计能够做两件事的新药物，”他补充道，例如结合抗菌和抗炎作用。
生物伦理学、专利和 AI 在药物发现中的未来
伴随着力量而来的是责任。“我们开始与生物伦理学家协商，以确保我们在创新的同时负责任地行事，”de la Fuente 博士说。他的实验室避免合成类似于生物毒素或生物武器的分子。该项目还引发了新的法律问题：古代分子——曾经是天然的但现已灭绝——可以被专利化吗？“这实际上开辟了专利法的新领域，”他指出。
展望未来：AI 处于科学创新的中心
de la Fuente 博士估计，他的团队的工作已经将抗生素发现领域加速了惊人的“一百万年的研究时间”，或“相当于约 10 万名博士生每人工作 6 年”。他的实验室以 AI 为先的方法正在扩展到抗生素之外的领域，包括神经科学、癌症、农业和食品科学。
回顾最初的怀疑，他分享道：“人们认为我们处于疯狂的边缘……但有时，如果你真的相信某件事……你可以向世界展示，看似不可能的事情可能成为可能。”
