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人工智能（AI）正在推动药物研发的革新，设计出专门针对女性或男性的药物组合，以优化心脏瓣膜疾病的治疗。
尽管医学取得了显著进展，但大多数心血管药物和治疗方案仍然主要在男性患者中进行开发和测试，往往忽略了男性和女性对治疗反应的重要差异。这种药物开发的差距意味着女性可能获得效果较差的治疗选择，凸显了更加包容、性别特异性和个性化医疗策略的迫切需求。
主动脉瓣狭窄（AVS）是一种严重的心脏疾病，全球每 8 名 75 岁以上的成年人中就有 1 人受到影响，并且对治疗表现出性别特异性反应。当控制血液从心脏流向身体其他部位的主动脉瓣变窄或变硬时，就会发生 AVS，导致血液流动效率降低。它可能引起胸痛、疲劳、呼吸急促或晕厥等症状。如果不加以治疗，严重的 AVS 可能会发展为心力衰竭。
借助人工智能（AI）驱动的平台 IDentif.AI，来自新加坡国立大学杨潞龄医学院数字医学研究所（WisDM）、新加坡国立大学癌症科学研究所和加州大学圣地亚哥分校 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系的研究人员，试图揭示可能减缓或阻止 AVS 进展的性别特异性药物组合。IDentif.AI 优化了药物组合，以抑制主动脉瓣肌成纤维细胞的激活——这是 AVS 的标志，指的是导致瓣膜细胞变硬和瘢痕化的过程——在从实验室模型中分离出的女性和男性瓣膜细胞中。AI 平台确定了一系列女性偏向组合（如 Y-27632/SB-203580/SD-208），这些组合在女性细胞中更有效地应对 AVS，而 AI 优化的男性偏向组合（如 LY294002/Irosustat/TM5441）在男性细胞中显著更有效。本研究中调查的大多数治疗药物都是临床前和研究性药物，除了高血压药物洛沙坦。值得注意的是，IDentif.AI 确定的最佳组合包含洛沙坦，将洛沙坦与研究性药物配对可能有助于加速更多 AVS 候选药物的批准。之前针对 AVS 药物治疗的大规模试验效果甚微，主要是由于未能将性别作为生物变量考虑在内。
本研究的组合设计还可能加速从标准治疗（手术或经导管主动脉瓣置换）中开发替代治疗策略。本研究的发现可能为 AVS 及其他疾病带来更个性化的治疗策略。
新加坡国立大学杨潞龄医学院 WisDM 主任 Dean Ho 教授与加州大学圣地亚哥分校的 Brian Aguado 教授共同领导了这项研究，他表示：“我们的合作研究表明，男性和女性可能需要不同的药物或药物组合，才能在 AVS 等疾病中实现最佳治疗效果。通过优化 AI 和水凝胶生物材料，我们可以快速识别和验证考虑到这些关键差异的个性化疗法。除了为推进 AVS 特异性治疗策略奠定基础外，我们的研究还强调了将性别作为生物变量和可能存在的治疗结果差异的重要性。”Ho 教授还担任新加坡国立大学 N.1 健康研究所主任和设计与工程学院生物医学工程系主任，同时也是设计与工程学院生物医学工程系和杨潞龄医学院药理学系的 Provost 讲席教授。
该研究发表在《科学进展》（Science Advances）上，研究团队选择了八种针对主动脉瓣肌成纤维细胞激活途径的候选药物。至少 12 个男性和女性瓣膜间质细胞（VICs）样本——这些是维持心脏瓣膜结构和功能的关键细胞——直接从实验室模型中分离出来，并在水凝胶生物材料中培养，这些材料密切模拟了健康和患病人类心脏瓣膜的硬度和环境。研究团队随后在培养于水凝胶生物材料中的女性和男性 VICs 中测试了 59 种药物组合，并通过它们对肌成纤维细胞激活的抑制水平来确定其疗效，这一过程会导致瓣膜细胞变硬和瘢痕化。结果随后在 IDentif.AI 平台上整理，该平台对组合进行排名，并确定了针对男性和女性 VICs 最有效的性别特异性药物组合。
该研究的合著者、来自新加坡国立大学杨潞龄医学院 WisDM 的 Peter Wang 博士补充道：“通过本研究的发现，我们旨在加速针对 AVS 等疾病的性别特异性药物组合的开发，并强调在治疗设计中考虑性别作为生物变量的重要性。”Wang 博士还来自新加坡国立大学 N.1 健康研究所和设计与工程学院生物医学工程系。
该研究的资深作者、来自加州大学圣地亚哥分校 Jacobs 工程学院 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系的 Brian Aguado 教授，领导着 Aguado iBiomaterials 实验室，专注于利用生物材料技术理解心血管疾病中的性别差异。他补充道：“我们实验室开发的水凝胶生物材料使得发现男性和女性 VICs 对药物组合具有性别依赖的协同反应成为可能。我们的观察结果在使用传统组织培养塑料材料时是不可能实现的，这揭示了细胞培养微环境在发现性别特异性生物机制和精准治疗路径中的重要性。我们期待继续使用实验室培养的人源化体外细胞培养模型作为下一步，加速药物组合优化和临床试验设计。”
借助水凝胶生物材料和 IDentif.AI，研究团队还计划扩展这一方法，以应对一系列其他表现出性别特异性疾病进展和治疗反应的疾病。
参考文献： Vogt BJ, Wang P, Chavez M, et al. Determining sex differences in aortic valve myofibroblast responses to drug combinations identified using a digital medicine platform. Sci Adv. 11(23):eadu2695. doi: 10.1126/sciadv.adu2695
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