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在《自然生物技术》上发表的一项突破性研究，展示了人工智能（AI）在药物设计领域的革命性应用。来自麦克马斯特大学、杜克大学和康奈尔大学的研究团队开发了一款名为 PepMLM 的 AI 工具，能够设计出可靶向并分解体内有害蛋白质的小分子药物，即使这些蛋白质的结构尚未明确。
这一创新为传统药物开发难以攻克的疾病带来了新的希望，包括某些癌症、脑部疾病和病毒感染。PepMLM 基于最初用于理解人类语言的算法，经过专门训练后，能够解读蛋白质的“语言”。
2024 年诺贝尔化学奖得主谷歌 DeepMind 的 AlphaFold 系统，曾因预测蛋白质 3D 结构而引发药物发现领域的重大突破。然而，许多与疾病相关的蛋白质，特别是与癌症和神经退行性疾病相关的蛋白质，缺乏稳定的结构。PepMLM 采用了一种全新的方法——它不依赖蛋白质结构，而是仅通过蛋白质序列来设计肽类药物，从而能够靶向更广泛的疾病蛋白，包括那些被认为“不可成药”的蛋白质。
“大多数药物设计工具需要了解蛋白质的 3D 结构，但许多重要的疾病靶点缺乏稳定结构，”该研究的资深作者 Pranam Chatterjee 解释道，他在杜克大学领导了这项研究，现任职于宾夕法尼亚大学。“PepMLM 通过仅使用蛋白质的氨基酸序列设计肽结合剂，彻底改变了游戏规则。”
在实验室测试中，研究团队展示了 PepMLM 设计的肽能够与多种疾病相关蛋白质结合，并在某些情况下帮助分解这些蛋白质。这些蛋白质涉及癌症、生殖障碍、亨廷顿病甚至活病毒感染。
“这是首个能够直接从蛋白质序列设计这类分子的工具，”Chatterjee 表示。“它为更快、更有效地开发新疗法开辟了道路。”
麦克马斯特大学的 Truant 实验室博士生 Christina Peng 领导了亨廷顿病的实验。“看到这些 AI 设计的肽如何在细胞内分解有毒蛋白质，令人振奋，”Peng 说。“这可能是针对亨廷顿病等传统药物无效的疾病的一种强大新方法。”
康奈尔大学的 Matthew DeLisa 和 Hector Aguilar 实验室在病毒蛋白上构建并测试了这些肽，而杜克大学的 Chatterjee 团队则开发了 AI 模型并进行了早期验证实验。麦克马斯特大学的 Ray Truant 教授也对该研究做出了重要贡献。
“这项工作表明，我们现在可以将任何蛋白质与任何其他蛋白质结合，”Truant 教授说。“我们可以降解有害蛋白质，稳定有益的蛋白质，或控制蛋白质的修饰——取决于治疗目标。”
研究团队已经在开发下一代 AI 算法，如 PepTune 和 MOG-DFM，以改善这些肽在体内的行为——使它们更稳定、更具靶向性且更容易递送。
“我们的最终目标是建立一个通用的、可编程的肽治疗平台——从序列开始，到现实世界的药物结束，”Chatterjee 总结道。
