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冠状病毒在全球范围内引发了广泛的呼吸道感染，占所有病例的 30%，并在某些情况下导致了流行病和大流行，例如 COVID-19 大流行。尽管科技已能设计出预防性疫苗，但在全球范围内，特别是在资源匮乏的国家，疫苗的获取并不平等，且公众对疫苗的犹豫也阻碍了其推广。
此外，冠状病毒变种的不断出现，这些变种可能具有更高的传染性并对现有疫苗和抗病毒治疗产生抗药性。因此，迫切需要一种能够快速起效、对多种呼吸道冠状病毒具有广泛活性且能够作为口服治疗迅速分发的抗病毒药物。
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2020 年，在 COVID-19 大流行初期，哈佛大学生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）组建了一个由计算生物学家、传染病专家、药物化学专家和药物开发专家组成的多学科团队。在国防高级研究计划局（DARPA）的早期支持下，该团队由 Wyss 研究所创始所长 Donald Ingber 博士领导，旨在利用 Wyss 研究所现有的计算和生物建模能力，快速重新利用 FDA 批准的药物来对抗该疾病。
通过围绕电影行业程序动画软件构建一个集成的 AI 驱动和基于物理的分子建模与药物发现管道，他们确定了口服可用的 FDA 批准药物 bemcentinib 作为潜在的抗病毒剂。然而，为了进一步优化其活性，并在 Open Philanthropy-Good Ventures 基金会的后续支持下，他们使用该化合物作为开发一种更具体、更有效的抗病毒药物的跳板，该药物对多种冠状病毒具有疗效。他们的研究结果发表在《分子生物科学前沿》（Frontiers in Molecular Biosciences）上。
在 COVID-19 期间，许多研究小组试图开发针对冠状病毒共有的 Spike 蛋白外部表面的药物，这些蛋白与宿主细胞表面的受体分子结合并介导病毒进入。在项目开始时，研究人员假设，与其针对这些在疫苗和治疗压力下容易发生突变的外部位点，不如专注于 Spike 蛋白的隐藏区域可能带来前所未有的好处。“我们认为，在病毒最初与宿主细胞结合时保持隐藏，但在准备膜融合的关键时间窗口内变得可访问的恒定区域可能是理想位点。针对这些位点可能是一种在病毒释放其遗传物质到宿主细胞质之前将其锁定在预融合阶段的方法，”该项目的第一作者、前 Wyss 首席科学家 Charles Reilly 博士说。
Reilly 和 Ingber 之前曾使用电影特效行业的工具来开发分子从原子水平到整个细胞水平的运动和功能计算模型，并利用这些工具描绘了人类生命起源过程中的运动——精子与卵细胞的融合——如短片“[The Beginning](https://wyss.harvard.edu/the-beginning/)”所示。
该团队使用类似的方法模拟了 SARS-CoV-2 Spike 蛋白在与其受体结合后并在向融合移动过程中所经历的动态转变。为了实现这一复杂的建模，他们基本上动画化了其他研究人员在 X 射线晶体学和其他研究中捕获的 Spike 蛋白在不同病毒结合和融合阶段的结构快照。这种基于 Spike 蛋白实际物理特征的“分子动力学模拟”使他们能够生成“合成数据”，从中可以收集到蛋白的 S2 亚基中经历大规模机械转变的区域。通过将 AI 方法应用于他们的合成数据，他们能够精确定位一个在预融合步骤中揭示的机械高度活跃区域内的特定位点，该位点在 Spike 蛋白嵌入宿主细胞膜之前。这个关键位点有可能作为药物化合物的结合口袋，阻止膜融合和病毒进入，重要的是，它在冠状病毒家族的不同成员中是共享的。
为了识别能够精确适应 Spike 蛋白 S2 亚基内预测的结合口袋的药物，研究人员通过计算筛选了约 10,000 种现有药物，并根据它们对口袋的预测结合亲和力进行排名。排名最高且口服可用的药物是 bemcentinib，在 AI 驱动的模拟和分子对接研究中，该药物在整个区域经历的结构变化中保持强结合，最终将其冻结在预融合阶段。事实上，该团队在 Wyss 高级首席科学家 Sylvie Bernier 博士和 Wyss 转化研发高级总监 Ken Carlson 博士的药物开发专业知识下，证明了 bemcentinib 通过阻止 SARS-CoV- 2 进入细胞，有效抑制了表达 ACE2 受体的人类肺细胞的感染。
有趣的是，其他研究人员也观察到了 bemcentinib 的感染阻断效应，并且 bemcentinib 在 COVID-19 住院患者的临床试验中确实改善了临床结果。但通常认为该药物必须通过其原始靶点 AXL 激酶蛋白发挥作用，该蛋白有助于驱动肿瘤细胞的生长。“为了明确证明 bemcentinib 通过我们提出的机制实现其抗病毒活性并进一步提高其疗效，我们需要创建结构相似的化合物（类似物），这些化合物对 AXL 没有任何亲和力，但保留对 Spike 蛋白结合口袋的亲和力，”Reilly 说。
团队中的天才药物化学家 Joel Moore 博士设计了一系列新型化合物，其中最好的化合物 WYS-633 像 bemcentinib 一样抑制了 SARS-CoV- 2 病毒进入肺细胞，重要的是，它不与 AXL 结合。WYS-633 还阻止了 SARS-CoV-1、MERS 和多种 SARS-CoV- 2 变体感染细胞，表明这种方法确实可能开发出针对多种冠状病毒的广谱抗病毒药物。
为了进一步改善 WYS-633 的药物特性，同时考虑到口服生物利用度，该团队进行了另一轮药物化学、AI 驱动的计算分析和体外测试，最终产生了 WYS-694，这是一种比 WYS-633 强 12.5 倍的抗病毒化合物。在最后的关键步骤中，Bernier、Carlson 和团队的其他成员在表达人类 ACE2 受体的小鼠中测试了 WYS-694 作为口服预防性治疗，这些小鼠感染了 SARS-CoV- 2 病毒。虽然 bemcentinib 和 WYS-633 都未能减少病毒载量，但 WYS-694 将动物的病毒载量减少了 4 倍以上，并显著抑制了 SARS-CoV- 2 感染。
“虽然使用 Google 的 AlphaFold 3 机器学习算法进行的额外计算预测支持了我们的核心假设，但我们仍然需要通过详细的结构研究证明 WYS-694 精确结合到我们识别的 Spike 蛋白 S2 亚基中的靶位点，并且仅这种相互作用而没有其他潜在靶点实现了抗病毒活性，”Reilly 说。“但我们的发现非常有说服力，并为应对病毒爆发开辟了一条新途径。”
“通过瞄准一种口服可用、广泛抑制多种冠状病毒的药物，即使是作为预防性治疗，我们故意将标准定在最高水平，”资深作者 Ingber 说。“然而，我们整合 AI 驱动的计算和实验技术的方法在实现这一目标方面证明非常强大。除了产生一种可能在未来的呼吸道大流行中有用的有前途的新药外，这种方法还为发现针对其他利用膜融合蛋白的病毒家族（包括流感、HIV、埃博拉、麻疹等）的药物提供了巨大潜力。”Ingber 还是哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Judah Folkman 血管生物学教授，以及哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院的 Hansjörg Wyss 生物启发工程教授。
参考文献：Reilly CB, Moore J, Lightbown S, et al. Broad-spectrum coronavirus inhibitors discovered by modeling viral fusion dynamics. Front Mol Biosci. 2025. doi: [10.3389/fmolb.2025.1575747](https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2025.1575747/full)
