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冠状病毒在全球范围内引发了广泛的呼吸道感染，约占所有呼吸道感染的 30%。这些病毒不仅导致普通感冒，还可能引发严重的流行病甚至大流行，如 COVID-19 大流行所示。尽管现代科技已使得预防性疫苗的设计成为可能，但疫苗在全球范围内的分配并不均衡，尤其是在资源匮乏的国家。此外，公众对疫苗的犹豫态度也阻碍了其广泛采用。
冠状病毒的变种不断出现，这些变种可能具有更高的传染性，并对现有的疫苗和抗病毒治疗产生耐药性。因此，开发具有广谱活性、能够快速分发且可作为口服治疗的速效抗病毒药物变得尤为迫切。
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2020 年，在 COVID-19 大流行初期，哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所组建了一个由计算生物学家、传染病专家、药物化学专家和药物开发专家组成的多学科团队。在美国国防高级研究计划局（DARPA）的早期支持下，由 Wyss 研究所创始主任 Donald Ingber 博士领导的团队，试图利用 Wyss 研究所现有的计算和生物建模能力，快速重新利用已获 FDA 批准的药物来对抗这种疾病。
通过围绕电影行业程序动画软件构建一个集成的 AI 驱动和基于物理的分子建模和药物发现管道，他们确定了口服可用的、已获 FDA 批准的药物 bemcentinib 作为一种潜在的抗病毒剂。然而，为了在 Open Philanthropy-Good Ventures 基金会的后续支持下进一步优化其活性，他们以这种化合物为基础，开发了一种更具体、更有效的抗病毒药物，具有广谱抗冠状病毒活性。他们的研究成果发表在《Frontiers in Molecular Biosciences》上。
在 COVID-19 期间，许多研究小组试图开发针对冠状病毒共有的 Spike 蛋白外部表面的药物，这些表面与宿主细胞表面的受体分子结合并介导病毒进入。在项目开始时，研究人员假设，与其针对这些在疫苗和治疗压力下容易发生突变的外部位点，不如专注于 Spike 蛋白的隐藏区域可能带来前所未有的好处。
此前，Reilly 和 Ingber 曾使用电影特效行业的工具开发了计算模型，这些模型展示了分子从原子水平到整个细胞的运动和功能，他们用这些模型描绘了人类生命起源时的运动——精子与卵细胞的融合——如短片《The Beginning》中所展示的。
该团队使用类似的方法模拟了 SARS-CoV-2 Spike 蛋白在结合其受体后以及在向融合移动过程中所经历的动态转变。为了实现这一复杂的建模，他们基本上动画化了其他研究人员在 X 射线晶体学和其他研究中捕获的病毒结合和融合不同阶段的 Spike 蛋白的各种结构快照。这种基于 Spike 蛋白实际物理特征的“分子动力学模拟”使他们能够生成“合成数据”，从中可以窥见蛋白中所谓的 S2 亚基中经历大规模机械转变的区域。通过将 AI 方法应用于他们的合成数据，他们能够精确定位其中一个机械高度活跃区域内的一个特定位点，该位点在 Spike 蛋白嵌入宿主细胞膜之前的预融合步骤中显现出来。这个关键位点有可能作为药物化合物的结合口袋，从而阻止膜融合和病毒进入，重要的是，它在冠状病毒家族的不同成员中是共享的。
为了识别能够精确拟合到 Spike 蛋白 S2 亚基内预测结合口袋的药物，研究人员通过计算筛选了大约 10,000 种现有药物，并根据它们与口袋的预测结合亲和力进行排名。排名最高且口服可用的药物是 bemcentinib，在 AI 驱动的模拟和分子对接研究中，它在该区域经历的多个结构变化中保持强烈结合，最终将其冻结在预融合阶段。事实上，该团队在 Wyss 高级首席科学家 Sylvie Bernier 博士和 Wyss 高级研发总监 Ken Carlson 博士的药物开发专业知识的支持下，证明了 bemcentinib 通过阻止其进入细胞，有效地抑制了表达 ACE2 受体的人肺细胞中的 SARS-CoV- 2 感染。
有趣的是，其他研究人员也观察到了 bemcentinib 的感染阻断效果，并且 bemcentinib 实际上在住院 COVID-19 患者的临床试验中改善了临床结果。但人们普遍认为，该药物必须通过其原始靶点 AXL 激酶蛋白发挥作用，该蛋白有助于驱动肿瘤细胞的生长。“为了明确证明 bemcentinib 通过我们提出的机制实现其抗病毒活性并进一步提高其疗效，我们需要创建结构相似的化合物（类似物），这些化合物对 AXL 没有任何亲和力，但保留对 Spike 蛋白结合口袋的亲和力，”Reilly 说。
Joel Moore 博士是团队中一位才华横溢的药物化学家，他设计了一系列新型化合物，其中最好的化合物名为 WYS-633，像 bemcentinib 一样抑制了 SARS-CoV- 2 病毒进入肺细胞，重要的是，它不结合 AXL。WYS-633 还阻止了 SARS-CoV-1、MERS 和多种 SARS-CoV- 2 变体感染细胞，表明这种方法确实可能导致一种广谱抗病毒药物，对抗多种冠状病毒。
为了进一步改善 WYS-633 的药物特性，同时考虑到口服生物利用度，团队进行了另一轮药物化学、AI 驱动的计算分析和体外测试，最终产生了 WYS-694，一种比 WYS-633 强 12.5 倍的抗病毒化合物。在最后一个关键步骤中，Bernier、Carlson 和团队的其他成员在表达人 ACE2 受体的小鼠中测试了 WYS-694 作为口服预防性治疗的效果，这些小鼠被感染了 SARS-CoV- 2 病毒。虽然 bemcentinib 和 WYS-633 都未能减少病毒载量，但 WYS-694 将动物的病毒载量减少了 4 倍以上，并显著抑制了 SARS-CoV- 2 感染。
“虽然使用 Google 的 AlphaFold 3 机器学习算法进行的额外计算预测支持了我们的核心假设，但我们仍然需要通过详细的结构研究证明 WYS-694 精确结合到我们在 Spike 蛋白 S2 亚基中识别的靶点，并且这种相互作用单独而不是其他潜在靶点使抗病毒活性成为可能，”Reilly 说。“但我们的发现非常有说服力，并为应对病毒爆发开辟了一条新途径。”
“通过瞄准一种口服可用、广泛抑制多种冠状病毒的药物，即使是作为预防性治疗，我们故意将标准设在了最高点，”资深作者 Ingber 说。“然而，我们整合了新的 AI 驱动计算和实验技术的方法，已被证明在实现这一目标方面非常强大。除了产生一种可能在未来的呼吸道大流行中有用的有前景的新药外，这种方法还为发现针对其他病毒家族（包括流感、HIV、埃博拉、麻疹等）利用膜融合蛋白的药物提供了巨大潜力。”Ingber 还是哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Judah Folkman 血管生物学教授以及哈佛约翰·保尔森工程与应用科学学院的 Hansjörg Wyss 生物启发工程教授。
