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通过使用生成式人工智能（生成式 AI），麻省理工学院（MIT）的科学家及其合作者设计出了能够对抗两种具有挑战性的感染的新型抗生素：耐药性淋病奈瑟菌和多药耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）。该研究的详细信息发表在一篇新的《Cell》论文中，题为“[生成式深度学习方法在抗生素设计中的应用](https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4)”。
根据论文，科学家们使用生成式 AI 设计了超过 3600 万种可能的化合物，然后通过计算筛选出具有抗菌特性的候选分子。这些候选分子在结构上与现有抗生素不同，并且似乎采用了破坏细菌细胞膜的新机制。
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“我们对这一项目为抗生素开发带来的新可能性感到兴奋，”该研究的资深作者、MIT 医学工程与科学教授兼生物工程教授 James Collins 博士表示。“我们的工作展示了 AI 在药物设计方面的强大能力，使我们能够探索以前无法触及的更大化学空间。”
这项研究基于 Collins 及其团队在 MIT 抗生素 -AI 项目中的进展，该项目正如其名，利用 AI 搜索化合物库。在他们的研究中，Collins 及其合作者不仅搜索了这些库，还生成了假设中可能存在的分子，这些分子要么不存在，要么尚未被发现。
具体而言，他们采用了两种不同的方法。首先，他们指导算法基于显示出抗菌活性的特定化学片段设计分子。其次，他们指导算法自由生成分子，而不要求包含特定片段。
团队使用片段导向的方法识别了可能杀死淋病奈瑟菌的分子，这种细菌是导致淋病的病原体。他们的第一步是组装一个包含约 4500 万个已知化学片段的库，这些片段由碳、氮、氧、氟、氯和硫的 11 个原子的所有可能组合组成，还包括来自 Enamine 的 REAL Space 化合物库的片段。
随后，他们使用机器学习模型筛选了分子库，这些模型经过训练以预测对目标细菌的抗菌活性。结果？近 400 万个片段。研究人员通过排除预测对人类细胞具有细胞毒性的片段、显示出化学不稳定性的片段以及与现有抗生素相似的片段，进一步缩小了范围。最终剩下约 100 万种化合物。经过进一步的实验和计算分析，科学家们锁定了一个名为 F1 的片段，该片段显示出对淋病奈瑟菌的有希望的活性。
他们使用该片段作为生成更多化合物的基础，采用两种不同的生成式 AI 算法：CReM 和 F -VAE。CReM 使用包含 F1 的特定分子作为起点，通过添加、替换或删除原子和化学基团生成新分子；而 F -VAE 则通过学习片段如何被修改的模式，将化学片段构建成完整的分子。
这两种算法生成了共 700 万个包含 F1 的候选分子，研究人员随后通过计算筛选其对淋病奈瑟菌的活性。这将列表缩小到约 1000 种化合物。从这份短名单中，科学家选择了 80 种进行合成。只有两种能够被合成，其中包括一种名为 NG1 的化合物，它在细胞和耐药性淋病小鼠模型中均有效杀死了淋病奈瑟菌。
进一步研究发现，NG1 与一种名为 LptA 的蛋白质相互作用，这是一种参与细菌外膜合成的新型药物靶点。该药物通过干扰膜合成发挥作用，这对细胞是致命的。
在另一组研究中，科学家们使用无约束设计方法设计了针对耐药性金黄色葡萄球菌的新型分子。他们使用了与基于片段的方法相同的算法，但除了原子如何结合形成化学上合理的分子的一般规则外，没有任何约束。在这种情况下，模型生成了 2900 万种化合物。
团队随后将这些化合物筛选至约 90 种。他们能够合成并测试其中的 22 种分子。其中六种在细胞中对多药耐药性金黄色葡萄球菌表现出强效抗菌活性。他们的测试还显示，最佳候选分子 DN1 在小鼠模型中成功治疗了 MRSA 皮肤感染。与 NG1 类似，DN1 似乎也干扰了细菌细胞膜，但其相互作用不仅限于特定蛋白质。
作为抗生素 -AI 项目的一部分，非营利组织 Phare Bio 目前正在进一步修改 NG1 和 DN1，使其适合进行更多测试。与此同时，科学家们正致力于解决其他具有挑战性的细菌，包括结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌，Collins 表示。
