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在人工智能的助力下，麻省理工学院（MIT）的研究人员成功设计出一种新型抗生素，能够有效对抗两种难治性感染：耐药性淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和多重耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）。这一突破性研究为抗生素开发开辟了新的可能性。
研究团队利用生成式 AI 算法，设计了超过 3600 万种潜在化合物，并通过计算筛选其抗菌特性。最终，他们发现了几种在结构上与现有抗生素截然不同的候选化合物，这些化合物似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。这种方法使研究人员能够生成和评估前所未有的理论化合物，并计划将这一策略应用于其他细菌物种的活性化合物设计。
MIT 医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的 Termeer 医学工程与科学教授 James Collins 表示：“我们对这一项目为抗生素开发开辟的新可能性感到兴奋。我们的工作展示了 AI 在药物设计方面的强大能力，并使我们能够探索以前无法触及的更广阔的化学空间。”
Collins 是这项研究的资深作者，该研究今天发表在《细胞》（Cell）杂志上。论文的主要作者包括 MIT 博士后 Aarti Krishnan、前博士后 Melis Anahtar ’08 以及 Jacqueline Valeri 博士 ’23。
过去 45 年里，FDA 批准了数十种新抗生素，但其中大多数是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对这些药物的耐药性也在不断增加。据估计，全球每年有近 500 万人死于耐药性细菌感染。
为了应对这一日益严重的问题，Collins 和 MIT 抗生素 -AI 项目的其他成员利用 AI 的力量筛选了大量现有化学化合物库。这项工作已经产生了几个有前景的药物候选物，包括 halicin 和 abaucin。
为了进一步推进研究，Collins 和他的同事决定将搜索范围扩大到任何化学库中都不存在的分子。通过使用 AI 生成理论上可能但尚未存在或未被发现的分子，他们意识到应该可以探索更多样化的潜在药物化合物。
在他们的新研究中，研究人员采用了两种不同的方法：首先，他们指导生成式 AI 算法基于特定的抗菌活性化学片段设计分子；其次，他们让算法自由生成分子，而不必包含特定片段。
在基于片段的方法中，研究人员试图识别能够杀死淋病奈瑟菌的分子，这是一种引起淋病的革兰氏阴性细菌。他们首先组装了一个包含约 4500 万个已知化学片段的库，这些片段由碳、氮、氧、氟、氯和硫的 11 个原子的所有可能组合以及 Enamine 的 REadily AccessibLe（REAL）空间中的片段组成。
然后，他们使用 Collins 实验室先前训练的机器学习模型筛选了该库，以预测对淋病奈瑟菌的抗菌活性。这产生了近 400 万个片段。他们通过去除任何预测对人体细胞有毒、显示化学缺陷以及与现有抗生素相似的片段，缩小了这一范围，最终留下了约 100 万个候选物。
Krishnan 表示：“我们希望去除任何看起来像现有抗生素的化合物，以一种根本不同的方式解决抗菌素耐药性危机。通过探索化学空间中未被充分开发的领域，我们的目标是发现新的作用机制。”
通过几轮额外的实验和计算分析，研究人员确定了一个名为 F1 的片段，该片段似乎对淋病奈瑟菌具有显著的活性。他们使用这一片段作为生成更多化合物的基础，并使用了两种不同的生成式 AI 算法。
其中一种算法称为化学合理突变（CReM），它通过从一个包含 F1 的特定分子开始，然后通过添加、替换或删除原子和化学基团生成新分子。第二种算法 F-VAE（基于片段的变分自编码器）则将一个化学片段构建成一个完整的分子，通过基于其在 ChEMBL 数据库中超过 100 万个分子的预训练，学习片段如何被常见地修改。
这两种算法生成了约 700 万个包含 F1 的候选化合物，研究人员随后通过计算筛选了它们对淋病奈瑟菌的活性。这一筛选产生了约 1000 种化合物，研究人员选择了其中的 80 种，看看它们是否可以通过化学合成供应商生产。其中只有两种可以合成，其中一种名为 NG1 的化合物在实验室培养皿和耐药性淋病感染的小鼠模型中非常有效地杀死了淋病奈瑟菌。
进一步的实验表明，NG1 与一种名为 LptA 的蛋白质相互作用，这是一种涉及细菌外膜合成的新型药物靶点。该药物似乎通过干扰膜合成发挥作用，这对细胞是致命的。
在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成式 AI 自由设计分子的潜力，以革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌为目标。
研究人员再次使用 CReM 和 VAE 生成分子，但这次除了原子如何结合形成化学上合理的分子的一般规则外，没有任何限制。模型共同生成了超过 2900 万种化合物。研究人员随后应用了与淋病奈瑟菌候选物相同的过滤器，但专注于金黄色葡萄球菌，最终将范围缩小到约 90 种化合物。
他们能够合成并测试了其中的 22 种分子，其中 6 种在实验室培养皿中对多重耐药性金黄色葡萄球菌表现出强烈的抗菌活性。他们还发现，最佳候选物 DN1 能够清除小鼠模型中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）皮肤感染。这些分子似乎也干扰了细菌细胞膜，但具有更广泛的效果，不限于与一种特定蛋白质的相互作用。
作为抗生素 -AI 项目的一部分，非营利组织 Phare Bio 目前正在进一步修改 NG1 和 DN1，使其适合进行更多测试。
Collins 表示：“在与 Phare Bio 的合作中，我们正在探索类似物，并通过药物化学工作推进最佳候选物的临床前研究。我们还对将 Aarti 和团队开发的平台应用于其他感兴趣的细菌病原体感到兴奋，特别是结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌。”
该研究部分由美国国防威胁降低局、美国国立卫生研究院、Audacious Project、Flu Lab、Sea Grape 基金会、Rosamund Zander 和 Hansjorg Wyss（Wyss 基金会）以及一位匿名捐赠者资助。
