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麦马士达大学（McMaster University）与麻省理工学院（MIT）的研究团队近日开发出一种新型抗生素，有望彻底改变克罗恩病（Crohn’s disease）及其他炎症性肠病（IBD）的治疗方式。这种名为 enterololin 的药物是同类中的首创，其独特之处在于能够精准靶向肠道中的有害细菌，同时保护对微生物群健康至关重要的“好”细菌。
本周发表在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）上的这项突破性研究，不仅展示了这一新药的潜力，还标志着人工智能（AI）在药物研发中的首次重大应用。传统上，确定新药物的作用机制需要数年时间和数百万美元的资金，而此次研究通过 AI 技术，将这一过程大幅缩短。
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“这是我们首次以一种全新的方式应对这种令人困扰的疾病，”首席研究员 Jon Stokes 在周四与 CTVNews.ca 的 Zoom 采访中表示，“目前市场上还没有专门针对克罗恩病患者感染的药物。”
传统抗生素通常是“广谱”的，意味着它们会无差别地消灭所有细菌，包括对肠道健康有益的微生物。对于克罗恩病患者来说，这种做法可能适得其反：当保护性肠道微生物被清除时，耐药菌如大肠杆菌（E. coli）可能会趁机繁殖，进一步加重病情。
研究表明，enterololin 是一种窄谱抗生素，专门针对一组有害细菌——肠杆菌科（Enterobacteriaceae），其中包括大肠杆菌，同时保持微生物群的其余部分完好无损。在小鼠实验中，这种药物不仅成功清除了感染，还显著降低了耐药菌株在肠道中扎根的风险。
Stokes 透露，在实验室中，研究人员通常会筛选数万种化学物质，以确定哪些能够杀死目标细菌。而此次，他们训练了一个 AI 模型，使其能够预测全新化学物质的结构，并判断哪些可能具有抗菌作用。
“我们偶然发现了 enterololin，它被证明对与克罗恩病相关的大肠杆菌有活性，但不会攻击其他细菌，”Stokes 坦言，“我们只是运气好。”
真正的挑战在于弄清楚这种化合物的作用机制。研究生 Denise Catacutan 提出了一个创新建议：利用 AI 不仅寻找候选药物，还预测其作用机制。
此次研究不仅展示了药物本身的潜力，还标志着医学研究的一次飞跃。传统上，药物开发者需要花费大量时间和金钱来确定新药物的“作用机制”（MOA），即它如何杀死细菌。MOA 研究通常需要长达两年时间，耗资 200 万美元。
这一次，Stokes 与麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）的同事合作，测试了一种名为 DiffDock 的新 AI 模型。在短短 100 秒内，该程序预测 enterololin 通过攻击一种称为 LolCDE 的微观蛋白质复合物发挥作用，这种复合物是细菌生存所必需的。
“他们用了不到我喝一杯咖啡的时间就做出了预测，而不是两年，”Stokes 感叹道。
通过使用 AI，研究人员将时间缩短了 18 个月，并将成本降至约 6 万美元——仅为 MOA 研究通常所需成本的一小部分。Catacutan 进行了为期六个月的传统实验室测试，并确认 AI 模型的预测是正确的。
“就像两块拼图拼在一起。它成功了，效果很好。整个过程更加高效，”Catacutan 在接受 Stokes 采访时表示。
“至少在我们的概念验证中，我们可以利用 AI 帮助我们，指导我们了解分子在细胞内的作用。我们将其视为一种 GPS 系统，”Stokes 解释道。
Stokes 提到，现代抗生素青霉素于 1928 年由苏格兰医生 Alexander Fleming 发现。近一个世纪后，研究仍在描述这种抗生素的作用机制。“抗生素和细菌的复杂性由此可见。”
这一发现正值加拿大面临 IBD 危机之际。根据今年早些时候的一项全球研究，加拿大在未来 20 年内可能面临 IBD 的急剧增加。研究表明，到 2045 年，加拿大不仅会看到更多 IBD 诊断病例，而且已经患有这种慢性疾病的人数也将急剧上升。
2025 年，加拿大 IBD 的患病率预计为人口的 0.8%。根据该研究的一位作者，到 2030 年代和 2040 年代，这一数字预计将上升至约 1%。加拿大已经是全球 IBD 发病率最高的国家之一。属于这一类的慢性疾病——最显著的是克罗恩病和溃疡性结肠炎——会导致消化道炎症，引发腹痛、腹泻、体重减轻和疲劳等症状。目前尚无治愈方法。
至于 IBD 的病因，加拿大卫生部表示仍不清楚。根据 Stokes 的说法，标准治疗方法是免疫管理。“这是对症治疗，而不是帮助解决疾病的驱动因素之一。”
enterololin 已授权给由 Stokes 创立的生物技术初创公司 Stoked Bio，该公司正在准备在未来三年内进行可能的人体试验。“这是一种有前景的分子，为那些没有太多选择的患者提供了另一种选择，”Stokes 解释道。
早期实验室测试表明，它还可能对其他耐药病原体有效，包括被世界卫生组织列为紧急健康威胁的“超级细菌”之一——克雷伯氏菌（Klebsiella）。
对 Stokes 来说，AI 的意义远远超出了药物发现。“医疗保健领域的每个人都在思考如何整合 AI，让患者更快地感觉更好，”他说。
他提到了麻省理工学院合作者 Regina Barzilay 的工作，后者开发了一种 AI 系统，能够在人类肉眼可见之前检测出乳房 X 光片上的癌症迹象。“这是 AI 改善诊断的一个例子，”Stokes 说，“但它也可以帮助患者管理——在正确的时间为正确的患者找到正确的治疗方法。”
Stokes 表示，最终目标很简单：在降低成本的同时改善结果。“医疗保健本质上很昂贵。如果我们能更快地诊断患者，更好地治疗他们，并让他们尽早出院，过上正常的生活，这就是目标。”
